Специфика канцера простаты в XXI веке

Введение

Даже для врача, который имеет поверхностный интерес к области канцера простаты, очевидно, что описание локальных и системных проявлений, которые были специфичны для этой болезни лет 20 назад, можно найти только в старых учебниках, поскольку, они стали достоянием истории. Простат-специфический антиген стал известен в 1986 году, после того, как Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) одобрило этот тест к применению для мониторинга эффективности лечения канцера простаты [1]. Однако за очень короткий период он стал, вероятнее всего, наиболее важным компонентом также и ранней диагностики канцера простаты. В результате, это злокачественное образование стало болезнью, которая диагностируется и мониторируется в основном одним лабораторным тестом. Поэтому и пациенты, которых мы видим в течение последних 10 лет, практически не имеют каких-либо жалоб или симптомов. На практике, когда информируешь пациента о том, что у него диагностирован канцер простаты, очень часто слышишь в ответ: Как у меня может быть такое серьезное заболевание, если я чувствую себя прекрасно и у меня нет совершенно никаких жалоб? Эта картина резко контрастирует с тем, что происходило в эру до ПСА, когда основным признаком заболевания был пальпируемый узел в простате, а основные симптомы включали комплекс проблем с мочеиспусканием, боли в позвоночнике и костях, такие системные проявления, как потеря веса, анорексия, общая слабость, и так далее.

В результате самого широкомасштабного внедрения теста ПСА, явления, которое можно назвать ПСА-истерией, сегодня мы видим очень скудные признаки и симптомы заболевания и все меньше и меньше придаем им клиническое значение. Дело в том, что часто эти симптомы и признаки не находят практического применения, поскольку не представляют собой ценной диагностической информации и не имеют решающей роли для принятия клинических решений. Более того, поскольку часто план лечения определяется отклонением в результатах лабораторных или визуализирующих исследований у полностью асимптоматичного пациента, временной интервал, в течение которого заболевание и его симптоматология развиваются, значительно сократился, даже в случае запущенного канцера. Результатом стало укорочение и элиминация часто мучительного течения заболевания, что явилось одинаковым благом как для врача, так и для пациента. 

Вероятно, что в скором будущем диагностика, прогноз и выбор наилучшего метода лечения будут осуществляться на основе еще более крупных достижений в области моле-кулярной генетики и протеомического профильного анализа [2,3]. Тем не менее, отношение и внимание к жалобам пациента, к физикальным методам обследования, к физическому и душевному состоянию пациента не должно отходить на второй план. Хотя бы потому что иногда все это бывает важно для установления диагноза и оценки результата лечения со стороны пациента.

Пальце-ректальное исследование простаты

До эры ПСА пальце-ректальное исследование простаты (ПРИ) предоставляло очень цен-ную информацию, как в плане подозрений на наличие канцера простаты, так и для определения курабельности пациента. Очевидно, что в зависимости от консистенции узлов, их величины и количества и принимались клинические решения. Сегодня большинство случаев канцера простаты диагностируется в результате биопсии, произведенной из-за повышения уровня ПСА, а никак не пальпаторных отклонений простаты. Например, 67% из 621 нового случая, диагностированного в Медицинской школе Восточной Вирджинии в 2000-2001 гг., были на стадии Т1с [4]. Для иллюстрации того, насколько ПРИ сегодня вытеснено определением уровня ПСА, было произведено исследование на 6630 мужчинах. 45% случаев канцера были пропущены пальцевым исследованием и были выявлены тестиро-вание на ПСА. Тогда как ПРИ выявил всего 18 % случаев канцера, пропущенных тестом ПСА [5,6]. Роль ПРИ сегодня еще более уменьшилась вследствие высокой вариабельности результатов, получаемых разными урологами. И хотя клинический стейджинг канцера простаты, определяемый, в том числе, на основе ПСА, действительно важен и является фактором, включенным во многие алгоритмы и номограммы лечения, однако есть несколько объективных параметров, которые более коррелируют с биологическим потенциалом опухоли. Например, количество образцов ткани простаты, взятых при биопсии, которые поражены канцером или объемный процент злокачественной опухоли в каждом из образцов, степень дифференциации по Глисону, уровень ПСА являются важными прогностическими факторами, определяющими риск [7-9]. Сегодня эти параметры не включены в классифика-цию по системе TNM, однако, этот вопрос в настоящее время очень активно дискутируется, поскольку, очевидно, что в ближайшем будущем нам будет нужна более гибкая и всеобъемлющая система стейджинга, которая будет способна четче отграничивать пациентов различных групп риска. Понятно, что роль, отводимая ПРИ, с течением времени уменьшается, однако, отказаться от этого исследования и информации, получаемой от него нельзя, поскольку, от 10-20% новых случаев канцера простаты выявляется на основе отклонений, обнаруженных при этом исследовании, когда уровень ПСА находиться в норме [4,8]. Более детальный анализ роли ПРИ в менеджменте канцера простаты можно найти в статье Оганесяна Р.О. Роль пальцевого ректального исследования в диагностике канцера простаты в XXI веке, опубликованной в этом же номере Медицинского вестника Эребуни [10]. 

Симптомы

Как уже было сказано, когда еще тест ПСА не был доступным, часто системные симптомы были начальным проявлением канцера простаты. Боль в спине могла быть связана с обструкцией мочеточников и уремией или метастазами в костях. Вовлеченность позвонков в процесс могла и, естественно, может привести к компрессии спинного мозга, слабости в нижних конечностях, внезапному началу гемиплегии или параплегии. Слабость и выраженная усталость нижних конечностей может быть также в результате миелопластической анемии [11]. Однако, в результате серьезных достижений в области раннего выявления и диагностики канцера простаты, мы становимся очевидцами исчезновения пациентов с вышеуказанной клинической картиной. Даже в случае запущенного канцера простаты в результате применения теста ПСА, оптимально раннего начала гормональной терапии, облучения, химиотерапии и других средств (например, бифосфонаты, эритропоэтин, радиофармацевтические средства) клиническая картина этого заболевания претерпела значительные изменения и сегодня поддается очень эффективному паллиативному контролю. Тем не менее, слова известного уролога Хью Джуетта, который занимался канцером простаты, не перестают и вероятнее всего еще долго не перестанут быть актуальными: Я изучал эту болезнь, но так и не понял ее, и теперь я умираю от нее. Мой КТ ничего не выявляет, мои органы прекрасно работают, но меня ведет к смерти нечто, растущее с моим ПСА. У меня нет переломов, но есть ужасные боли в костях. Изучайте эту страшную болезнь и вы сможете освободить многих пациентов от страданий [12]. 

Локально запущенный канцер простаты с вышеуказанными симптомами, наиболее часто встречаются в популяции, где нет скрининга. Например, в США такие случаи канцера простаты являются достаточно большой редкостью, поскольку, наряду с массовым скринингом на основе ПСА, там используются также опросники для выявления дизурической симптоматики и ранней идентификации самых незначительных изменений мочеиспускания [13]. Согласно классификации Американской урологической ассоциации, 55,6% пациентов с канцером простаты имеют слабовыраженную симптоматику, 37% - умеренную и 7% - выраженную. Интересно, что между пациентами на стадиях Т1 и Т2 никакой разницы в дизурической симптоматике не было, тогда как между стадиями Т1/Т2 и Т3 разница была принципиальной [14]. Сегодня мужчины стали более щепетильно относиться к вопросам собственного здоровья, стали более информированными относительно связи между дизурической симптоматикой и канцером простаты, что привело к повышению обращаемости с целью ранней диагностики заболеваний простаты [15]. 

Австралийское раковое общество не рекомендует массовый скрининг, и мужчины, которые имеют урологическую симптоматику и более обеспокоены состоянием своей простаты, чаще обращаются в лаборатории для произведения теста ПСА [15]. Найс и колл. произвели исследования в Голландии, целью которого было выявление причин отказа или согласия мужчин участвовать в скрининговой программе по выявлению канцера простаты [16]. Отказавшиеся приводили основным аргументом отсутствие урологической симптоматики (57%) и ожидаемый дискомфорт (18%). У них общее состояние здоровья было хуже, однако жалоб на мочеполовую систему действительно было мало. Согласившиеся участвовать в скрининге отмечали личную выгоду в качестве основного аргумента (82%), ссылались на желание сделать вклад в развитие науки (49%) и наличие урологических жалоб (25%). Это и подобное ему исследования наглядно показывают, что симптомы нижнего моче-вого тракта, не будучи специфичными для канцера простаты вызывают беспокойство у мужчин и часто приводят к участию в скрининге и, следовательно, способствуют раннему выявлению канцера простаты. Эти данные хорошо коррелируют с результатами исследования Оганесяна Р.О., представленного в диссертационной работе в 2000 г., где на достаточно обширном материале клинически обосновывается идея симптоматического скрининга канцера простаты [17]. 

Недавно АУА опубликовала клинические рекомендации по оценке мужчин с добро-качественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ), где сказано, что скрининг на основе ПСА не является обязательным условием для оценки состояния мочеполовой системы мужчин. Это не означает, что ПСА не рекомендуется к применению. Его применение однозначно оправдано у мужчин с предполагаемой продолжительностью жизни 10 лет и более. Однако пальцевое исследование простаты достаточно для оценки наличия локально-запущенного канцера простаты, приводящего к обструктивной симптоматике [18]. 

Бдительное наблюдение за признаками и симптомами

Выжидательная тактика или бдительное наблюдение всегда являлись одной из опций лечения после установления диагноза канцера простаты. Целью этого подхода является мониторинг изменения статуса болезни посредством произведения ПРИ, определения уровня ПСА и выявления симптомов, связанных с болезнью. В исследовании, произведенном Джонлером и колл. были получены следующие данные: из мужчин, которые были на активном наблюдении, 31% подверглись трансуретральной резекции простаты в связи с обструктивной симптоматикой, 8% прошли курс облучения по поводу метастатической болезни и 44% с течением времени согласились на андрогенную депривацию [19]. В исследовании, посвященном сравнению немедленной и отсроченной антиандрогенной терапии, было рандомизировано 465 пациентов на стадии М0 или М1 [20]. В группе отсроченного лечения показаниями к его началу служили боли от костных метастазов (39%), локальный прогресс (24%), растущий ПСА (5%), системные проявления (5%), желание пациента (1%) и неизвестные причины (1%). В одном исследовании, произведенном в США до эры ПСА, среди 75 мужчин, которые выбрали активное наблюдение на стадии Т2 среднее время до клинического прогресса равнялось 6,5 годам, а среднее время до начало лечения – 9 годам [21,22]. Сегодня целью активного наблюдения в большинстве случаев является мониторинг за появлением признаков и симптомов, когда диагноз устанавливается при их отсутствии в результате скрининга на основе ПСА. Зитман и колл. исследовали данные 199 мужчин на стадиях Т1 и Т2 с ПСА ниже 20 нг/мл, которые выбрали выжидательную тактику и наблюдались в двух больницах США с 1990 по 1999 годы [23]. 63 мужчины решили с течением времени начать лечение и в 71% случаев причиной этому являлось повышение ПСА. В 6% случаях причиной начала лечения являлось увеличение и уплотнение пальпируемого узла в простате, в 4% случаев – выявление изменений на костной сцинтиграм-ме, в 2% – возникновение симптомов, в 11% случаев – изменение подхода и отношения к собственному здоровью и к болезни. В большинстве случаев мужчины подвергались отсроченному лечению по причине асимптоматичного повышения ПСА, а не из-за появления признаков или симптомов болезни. Таким образом, сравнивая два вышеуказанных исследования, можно сделать следующий вывод: мужчины, участвующие в протоколе активного наблюдения, как правило, не желают ждать начала клинических проявлений болезни, а предпочитают начать лечение при повышении ПСА. Данное умозаключение подтверждается исследованием Картера и колл., которые предполагают, что выжидательную тактику менеджмента канцера простаты лучше было бы назвать временно отложенным активным лечением [24]. 

Заключение

Тест ПСА разительно изменил характер канцера простаты. То, что когда-то было болезнью, жестоко поражающей мочевой тракт локальной инвазией и калечащей человека метастатическим поражением костной системы и мультиорганной недостаточностью, сегодня очень эффективно контролируется бескомпромиссным лабораторным исследованием и своевременным лечением, решение о применении которого основывается на повышенном уровне ПСА, даже до того, как появятся признаки и симптомы болезни. В результате, когда они появляются, временной интервал, в течение которого происходят события, составляющие цепочку развития опухоли, резко сокращается, а сама цепь событий контролируется намного лучше. Эти факторы вместе с миграцией стадии болезни и передовыми терапевтическими опциями привели к снижению смертности и частоты осложнений от канцера простаты. 

Литература

1. Vessella R.L, Lange P.H. Issues in the assessment of prostate specific antigen immunoassays. An update. Urol Clin North Am 1997; 24:261. 
2. Wright G.L Jr, Cazares L.H., Leung S.M., et al. A protein chip surface enhanced laser desorption/ionization (SELDI) mass spectrometry: A novel proteomic technology for detection of prostate cancer biomarkers in complex protein mixture. Prostate Cancer Prostatic Dis 1999;2:264.
3. Adam B-L., Qu Y., Davis J.W., et al. Serum protein fingerprinting coupled with a pattern-matching algorithm distinguishes prostate cancer from benign prostate hyperplasia and healthy men. Cancer Res 2002;62:3609.
4. Cooperberg M.R., Lubeck D.P., Mehta S.S., et al. Time trends in clinical risk stratification for prostate cancer: implications for outcomes. J. Urol., 2003;17:21. 
5. Catalona W.J., Richie J.P., Ahmann F.R., et al. Comparison of digital rectal examination and serum prostate specific antigen in the early detection of prostate cancer: results of a multimember clinical trial of 6,630 men. J. Urol., 1995;151:1283.
6. Basle J.W., Thompson I.M. Lest we abandon digital rectal examination as a screening test for prostate cancer. J. Natl. Cancer Inst 1998;90:1761. 
7. Parting A.W., Kitten M.W, Subbing E.N., et al. Combination of prostate-specific antigen, clinical stage, and Gleason score to predict pathological stage of localized prostate cancer: a multi-institutional update. JAMA 1997; 277: 1445. 
8. Nelson C.P., Dunn R.L., Wei J.T., et al. Contemporary preoperative parameters predict cancer-free survival after radical prostatectomy: a tool to facilitate treatment decisions. Urol Oncol 2003;21:213.
9. D'Amico A.V., Whittingon R., Malkowicz S.B., et al. Clinical utility of the percentage of positive prostate biopsies in defining biochemical outcome after radical prostatectomy for patients with clinically localized prostate cancer. J Clin Oncol 2000;18:1164.
10. Оганесян Р.О. Роль пальцевого ректального исследования в диагностике канцера простаты сегодня. Медицинский вестник Эребуни, 2010, в публикации.
11. Campbell-Walsh Urology, 2007 Edition; Section XVI, Chapter 102.
12. Chou E., Simons JW. The molecular biology of prostate cancer morbidity and mortality: accelerated death from ejaculate poisoning? Urol Oncol 1997;3:79. 
13. Lehrer S., Stone N.N., Droller M.J., et al. Association between American Urologic Association (AUA) urinary symptom score and disease stage in men with localized prostate cancer. Urol Oncol 2002;7:73.
14. Brown C.T., O'Flynn E., Van Der Meulen J., et al. The fear of prostate cancer in men with lower urinary tract symptoms: should symptomatic men be screened? BJU Int 2003;91:30.
15. Weinrich S.P., Weinrich M., Mettlin C., et al. Urinary symptoms as a predictor for participation in prostate cancer screening among African-American men. Prostate 1998;37:215.
16. Nijs H.G., Essink-Bot M.L., DeKoning H.J., et al. Why do men refuse or attend population-based screening for prostate cancer? J Public Health Med 2000;22:312.
17. Оганесян Р.О. Материалы к скринингу канцера простаты. Ереван, 2000.
18. AUA Practice guidelines Committee. AUA guidelines on management of benign prostatic hyperplasia (2003). Chapter 1: diagnosis and treatment recommendations. J. Urol., 2003; 170:530.
19. Jonler M., Lund L., Danielsen H.B. Urinary symptoms, potency, and quality of life in patients with localized prostate cancer followed up with deferred treatment. Urology 1998;52:1055.
20. The Medical Research Council Prostate Cancer Working Party Investigators Group. Immediate versus deferred treatment for advanced prostatic cancer: initial results of the medical research council trial. Br J Urol; 1997; 79:235-246. 
21. Whitmore W.F. Jr., Warner J.A., Thompson I.M. Jr. Expectant management of localized prostate cancer. Cancer 1991;67:1091. 
22. Warner J., Whitmore W.F. Jr. Expectant management of clinically localized prostate cancer. J. Urol., 1994;152:1761. 
23. Zietman A.L., Thermal H., Wilson L., et al. Conservative management of prostate cancer in the prostate specific antigen era: the incidence and time course of subsequent therapy. J. Urol., 2001;166:1702.
24. Carter C.A., Donahue T., Sun L., et al. Temporarily deferred therapy (watchful waiting) for men younger than 70 years and with low-risk localized prostate cancer in the prostate-specific antigen era. J. Clin. Oncol., 2003; 21:4001.

Вопросы, ответы, комментарии